Sage Bionetworks 機(jī)構(gòu)的科研人員利用數(shù)據(jù)性狀分析新方法，發(fā)現(xiàn)了一突變基因會(huì)導(dǎo)致患者服用他汀類藥后出現(xiàn)肌肉疼痛和虛弱的癥狀，該基因的表達(dá)產(chǎn)物甘氨酸轉(zhuǎn)脒基轉(zhuǎn)移酶（glycine amidinotransferase，GATM）用于調(diào)控肌酸的合成速度。研究成果公布在《Nature》期刊上。

他汀類藥（羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而降低血清中膽固醇含量，目前市場(chǎng)上有六種銷售的他汀類藥物，分別是辛伐他?。╯imvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、氟伐他?。╢luvastatin）、阿托伐他?。╝torvastatin）、普伐他?。╬ravastatin）和羅蘇伐他汀（rosuvastatin）。今年六月，中國(guó)臺(tái)灣中國(guó)醫(yī)科大學(xué)陳培君等發(fā)現(xiàn)部分他汀類藥物可降低肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

找出對(duì)他汀類藥不良反應(yīng)的致病基因

為了找到相關(guān)的遺傳變異，研究人員收集了參與simvastatin（商品名Zocor）試用的志愿者患者的淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞。這些細(xì)胞不是他汀類藥物通常作用的肝臟細(xì)胞，但研究人員指出，轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞（易于從血液樣品中獲得的永生性免疫細(xì)胞）能很好地反映肝細(xì)胞對(duì)他汀類藥物的應(yīng)答。

范德比爾特大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Dan Roden對(duì)此表示，“這項(xiàng)研究利用淋巴母細(xì)胞系進(jìn)行藥物作用的研究，這個(gè)概念很有意思"，“這是一個(gè)尋找新的信號(hào)的有趣途徑。"

未參與該項(xiàng)研究的杜克大學(xué)藥理學(xué)遺傳學(xué)家Deepak Voora稱，“這些作者利用一種非常*的方法，解析了為什么一些患者會(huì)對(duì)（他汀類藥物）產(chǎn)生不同的反應(yīng)"，“這一方法也將能用于研究其他藥物的影響。"

研究人員首先用他汀類藥物處理細(xì)胞，然后分析表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTLs），尋找藥物導(dǎo)致的基因表達(dá)，而且也在所有細(xì)胞系藥物應(yīng)答中尋找發(fā)生改變的基因表達(dá)。

zui終他們聚焦于GATM基因，這種基因能編碼限制肌酸合成速度的酶?！凹∷崾枪趋兰≈饕哪芰縼?lái)源，"Voora說(shuō)，“因此導(dǎo)致肌肉中肌酸水平變化的物質(zhì)，也會(huì)導(dǎo)致患者肌肉副作用。"

他汀類藥物應(yīng)答相關(guān)的遺傳突變

Sage Bionetworks系統(tǒng)生物學(xué)主任 Lara Mangravite作為論文作者稱，“我們發(fā)現(xiàn)這種基因型既能影響GATM的表達(dá)應(yīng)答，而且也會(huì)肌肉疾病的易感性。"

此前，研究人員曾通過(guò)傳統(tǒng)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）技術(shù)分析了他汀類藥物應(yīng)答相關(guān)的遺傳突變，其中發(fā)現(xiàn)了一組重要的突變：SLCO1B1基因，這種基因用于調(diào)控肝臟內(nèi)他汀類藥物的吸收。

研究人員為了進(jìn)一步了解GATM的功能，他們?cè)诟渭?xì)胞中進(jìn)行了敲除實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這改變了肝細(xì)胞對(duì)膽固醇耗盡的應(yīng)答。“膽固醇代謝和肌肉代謝之間存在相互作用"Mangravite說(shuō)，“我們還不知道這種機(jī)制是什么。"

此外，Mangravite還指出病GATM對(duì)肌肉疾病的影響也還沒(méi)有被*解釋清楚。“如果其他人找到相同的基因，那么這些研究結(jié)果才能得到真正的驗(yàn)證，"Voora說(shuō)。